مقدمه

تاکرولیموس (FK506) با نام تجاری Prograf یک لاکتون ماکرولید است که برای اولین بار در سال 1987 از قارچ Streptomyces Tsukubaensis استخراج شد. تاكرولیموس دارای اثرات قابل توجهي در سركوب سیستم ايمني و مهار فعالیت فسفاتازی كلسینورين مي‌باشد. از این رو در درجه اول برای جلوگیری از رد اعضاء پیوندی مانند کبد، کلیه و قلب استفاده می‌شود. این دارو در بیمارستان‌ها به صورت تزریق داخل وریدی، بلافاصله پس از پیوند تجویز می‌گردد. تاكرولیموس اغلب بیشتر از سایر داروها مانند سیکلوسپورين توصیه مي‌شود، زيرا اکثراً با افزايش بقاء در بیماران همراه می‌باشد. همچنین این دارو (بصورت پماد) می‌تواند اگزما و درماتیت آتوپیک شدید را در زمانی که سایر درمان‌ها موثر نبوده‌اند، کنترل نماید.

مکانیسم دارو

مکانیسم اثر این دارو به گونه‌ای است که پس از اتصال به قلمرو پروتئیني، اثر مهاری خود را بر عمکرد كلسینورين (FKBP) اعمال می‌کند. کلسینورین یک پروتئین فسفاتاز وابسته به کلسیم و کالمودولین است که در بسیاری از فرآیندهای سلولی از جمله سیستم ایمنی، رشد سلولی، آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی)، تمایز سلولی و انقباض عضلات نقش دارد. به زبان ساده‌تر، کلسینورین مانند قیچی عمل می‌کند که گروه‌های فسفات را از پروتئین‌های دیگر تفکیک می‌نماید. این عمل “قیچی کردن” باعث تغییر در فعالیت پروتئین‌ها شده و به سلول اجازه می‌دهد تا به سیگنال‌های خارجی و داخلی پاسخ دهد. درواقع تاکرولیموس به طور انتخابی و رقابتی به پروتئین داخل سلولی FKBP12 ( با وزن مولکولی 12 کیلودالتون) متصل می‌شود. کمپلکس FKBP12تاکرولیموس سپس به کلسینورین اتصال یافته و فعالیت فسفاتازی آن را مهار می‌کند. این مهار از دفسفریلاسیون فاکتور هسته‌ای سلول T فعال شده (NFAT: The nuclear factor of activated T cells) جلوگیری می‌نماید، که برای رونویسی ژن‌های سیتوکین‌های سلولی مانند اینترلوکین-2 (IL-2) ضروری است IL-2 .برای تکثیر و فعال‌سازی سلول T حیاتی است، بنابراین مهار تولید آن منجر به سرکوب پاسخ ایمنی می‌شود.

فارماکوکینتیک

تاکرولیموس خوراکی (کپسول) به آهستگی در دستگاه گوارش جذب شده (با فراهمی زیستی کل 20 تا 25 درصد) و به بالاترین غلظت پلاسمایی خون پس از 1 تا 3 ساعت می‌رسد. تاکرولیموس در خون عمدتاً به گلبول‌های قرمز متصل می‌شود. مصرف دارو همراه با یک وعده غذایی سرشار از چربی، سرعت جذب و فراهمی زیستی را کاهش می‌دهد. این ماده به طور گسترده در کبد توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 و روده متابولیزه می‌شود. نیمه عمر بیولوژیکی بسیار متفاوت است و به نظر می‌رسد برای افراد سالم (به طور متوسط ​​43 ساعت) بیشتر از بیماران پیوند کبد (12 ساعت) یا کلیه (16 ساعت) باشد که به دلیل تفاوت در کلیرانس است. تاکرولیموس عمدتاً از طریق مدفوع به شکل متابولیت‌های آن دفع می‌شود. نیمه عمر حذف حدود 12 تا 18ساعت است.

فارماکوژنتیک

آنزیم مسئول متابولیسم تاکرولیموس CYP3A5 است. تغییرات ژنتیکی در CYP3A5 که منجر به تغییر در فعالیت پروتئین CYP3A5 می‌شود، می‌تواند بر غلظت تاکرولیموس در بدن تأثیر بگذارد. به طور خاص، افرادی که برای آلل G در پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی (SNP) rs776746  (همچنین به عنوان CYP3A5 3/3 نیز شناخته می‌شود) هموزیگوت می‌باشند، دارای یک پروتئین غیر عملکردی CYP3A5 هستند. فراوانی آلل G در سراسر جهان ، از 4درصد در برخی از جمعیت‌های آفریقایی تا 90درصد در جمعیت‌های قفقازی متفاوت است. با استناد به تعدادی از مطالعات، نشان داده شده است که افراد هموزیگوت برای آلل G در مقایسه با افرادی که برای این آلل هموزیگوت نیستند، غلظت بیشتری از تاکرولیموس دارند و به دوزهای کمتری از دارو نیاز دارند. دستیابی به غلظت‌های هدف تاکرولیموس بسیار مهم است زیرا در سطوح کم، خطر رد پیوند محتمل است و در سطوح زیاد، احتمال سمیت دارویی وجود دارد. شواهد نشان می‌دهند که مشخص کردن دوز برای بیماران بر اساس ژنوتیپ rs776746 می‌تواند منجر به دستیابی سریع‌تر و مکرر به سطوح هدف تاکرولیموس شود. با این حال، شواهد ثابتی در مورد اینکه آیا دوز بر اساس ژنوتیپ rs776746 منجر به بهبود نتایج بالینی می‎‌شود وجود ندارد، احتمالاً به این دلیل که بیماران مصرف کننده تاکرولیموس تحت نظارت دارویی مستمر قرار دارند. به علاوه، پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی ژن‌هایی مانند NR1I2 به‌طور قابل‌توجهی بر فارماکوکینتیک تاکرولیموس نیز تأثیر می‌گذارند.

موارد استفاده

مطالعات اخیر نشان داده‌اند كه كلسینورين به عنوان يک تنظیم كننده منفي بطور گسترده‌ای در نواحي مختلفي از هیپوکامپ وجود دارد و فعالیت آن منجر به دفسفوريلاسیون برخي از پروتئین‌های داخل سلولی مغز شده كه در نهايت حافظه را تحت تأثیر قرار مي‌دهد. در واقع تاكرولیموس باعث كاهش سطح راديکال‌های سوپراكسید و مهار تشکیل راديکال‌های نیتريک اكسايد (آسیب در سلول‌های مختلف را به دنبال دارند) مي‌شود. بنابراین استفاده از تاكرولیموس به عنوان مهار كننده كلسینورين از طريق مسیرهای مختلف، عملکردهای شناختي سیستم عصبی مرکزی را تحت تاثیر قرار مي‌دهد. به‌علاوه، محلول تاکرولیموس (بصورت قطره) توسط دامپزشکان برای حیوانات خانگی مبتلا به کراتوکونژونکتیویت (Keratoconjunctivitis) (یک بیماری مزمن التهابی در ملتحمه چشم) تجویز می‌شود. در مطالعات پيشين نشان داده شده‌ است که ‌این قطره 0.3 درصد می‌تواند ترشح لنفوسيت‌ها را در مدل‌های حیوانی به طور معنی‌داری کاهش دهد. قابل توجه است که قطره تاکرولیموس با درصد خاصی برای مطالعات انسانی نیز مورد آزمون و خطا قرار گرفته است .به طوری که تجویز تاکروليموس موضعي 0.05 درصد در درمان موارد مقاوم کراتوکونژنکتويت در بیمارانی که در مراحل ابتدایی بیماری بوده‌اند (بدون آسیب به سلول‌های بنیادی لیمبوس و کدورت قرنیه) موثر اعلام شده است. برمبنای یک مطالعه استفاده روزانه دو بار از پماد  0.1 درصد تاکرولیموس در بیماران مبتلا به ضایعات پوستی ویتیلیگو همراه با فتوتراپی به میزان سه بار در هفته با دوز اولیه 0.5-1 ژول بر سانتی‌متر مربع به مدت 3 ماه موجب رپیگمانتاسیون ضایعات می‌شود. تحقیقات نشان‌دهنده نقش تاکرولیموس در ازدیاد سلول‌های خون‌ساز و افزایش توانایی کلنی‌زایی آن‌ها، نیز است. با این وجود، این دارو نقشی در تمایز سلول‌های خونی ندارد. در ضمن، تاکرولیموس برای سرکوب التهاب مرتبط با کولیت اولسراتیو که نوعی بیماری التهابی روده است، استفاده شده است. اگرچه تقریباً به طور انحصاری در موارد آزمایشی استفاده می‌شود، اما نشان داده است که تاکرولیموس به طور قابل توجهی در سرکوب این بیماری مؤثر است. یک بررسی سیستماتیک در سال 2022 نشان داد که تاکرولیموس در دستیابی به بهبودی کولیت اولسراتیو نسبت به دارونما برتری داشته است. نشان داده شده است که تاکرولیموس خطر ابتلا به عفونت‌های جدی را کاهش داده و در عین حال بهبود عملکرد کلیه را در نفریت لوپوس افزایش می‌دهد.

عوارض جانبی

تاکرولیموس می‌تواند عوارض جانبی مختلفی ایجاد کند، که برخی از آن‌ها به طور بالقوه جدی هستند. عوارض رایج عبارتند از (سه مورد آخر از موارد نادر هستند):

• افزایش خطر عفونت (به دلیل سرکوب سیستم ایمنی)
• مشکلات کلیوی
• قند خون بالا (می‌تواند منجر به دیابت شود.)
• فشار خون بالا
• لرزش
• سردرد
• مشکلات گوارشی (تهوع، اسهال)
• سمیت عصبی (تشنج، انسفالوپاتی)
• بدخیمی‌ها (لنفوم، سرطان پوست)

مسمومیت با تاکرولیموس، زمانی رخ می دهد که مقدار این دارو در خون بسیار بالا باشد. از این رو  برای پیشگیری از مسمومیت دارویی می‌بایست نظارت و کنترل بیشتری بر حفظ سطح تاکرولیموس اعمال گردد. به علاوه، در صورتی که علائم خاص یا شرایط جدیدی مبنی بر رد پیوند ایجاد شود ضروری است تا آزمایش تاکرولیموس انجام شود.

ملاحظات مهم

• برای نظارت بر سطح دارو، آزمایش خون منظم ضروری است.
• در ارتباط با مصرف دارو در دوران بارداری و شیردهی حتماً با پزشک معالج مشورت شود.

آمادگی‌های لازم

• آزمایش تاکرولیموس،به طورکلی به آمادگی خاصی نیاز ندارد.
• نمونه مورد نیاز برای انجام آزمایش تاکرولیموس، نمونه خون می‌باشد.
• برای انجام این آزمایش، نمونه معمولاً ۱۲‌ ساعت بعد از آخرین دوز دارو گرفته می‌شود.

تداخلات دارویی

• مصرف همزمان با گریپ فروت و آب گریپ فروت ممنوع است.
• داروهایی مانند ایبوپروفن،کلسیتریول،سوالکینات و ناپروکسن، با تاکرولیموس تداخل داشته و منجر به عوارض گوارشی می‌شوند.

روش‌های انجام تست

• روش کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا (HPLC)
• روش کروماتوگرافی مایع – طیف سنجی جرمی (LC-MS)
• روش ایمونواسی چند برابر شده آنزیمی (EMIT) (Enzyme Multiplied Immunoassay Technique )
• روش الکترو کمی لومینسانس (ECLIA)
• روش کمی لومینسانس (CLIA)

مزایا و معایب

مزایا

• جلوگیری از رد پیوند
• تنظیم دقیق دوز دارو
• تشخیص زودهنگام عوارض جانبی

معایب

• هزینه‌بر بودن، به ویژه اگر نیاز به انجام آزمایشات مکرر باشد.

نتیجه‌گیری

‌‌آزمایش تاکرولیموس برای اندازه‌گیری مقدار دارو در خون و تعیین غلظتی از آن در محدوده سطوح درمانی و سمی مورد استفاده قرار می‌گیرد. این تست معمولاً برای افرادی که تحت پیوند عضو قرار گرفته‌اند انجام می‌شود، زیرا تاکرولیموس اغلب به عنوان یک داروی سرکوب کننده سیستم ایمنی برای جلوگیری از رد عضو تجویز می‌گردد.

سخن پایانی

آزمایشگاه آریانا، با برخورداری از آخرین تجهیزات آزمایشگاهی و تیم تخصصی مجرب، آماده ارائه خدمات با بالاترین دقت و کیفیت به مراجعان گرامی در این زمینه خواهد بود.